Od samego początku swego istnienia, bo już około 1560 roku, kolekcja, która miała stać się jedną z najważniejszych i najsłynniejszych w Europie, znalazła dla siebie idealne miejsce - Drezno. Pierwotnie w jej skład wchodziły głównie obrazy artystów niemieckich, jak Lucas Cranach czy Albrecht Dürer, ale kilkadziesiąt lat później dzieł było już na tyle dużo, że w stolicy Saksonii trzeba było wybudować dla nich specjalne pomieszczenia. Jednak za prawdziwy rok założenia Galerii należy uznać 1722, kiedy to August III, elektor saski i król Polski, dokonał wielkiej zmiany jakościowej w kolekcji. Monarcha, rozporządzający znacznymi zasobami pochodzącymi ze sprzedaży porcelany miśnieńskiej, był oświeconym spadkobiercą tradycji renesansowego mecenatu.

Jego emisariusze zaczęli skupować w całej Europie nie tylko pojedyncze arcydzieła, ale wręcz całe kolekcje, jak np. zgromadzony przez księcia Modeny zbiór liczący około stu obrazów. Władcę interesowała także sztuka flamandzka i holenderska. Do swej kolekcji pozyskał więc wiele prac uznanych XVII -wiecznych mistrzów - od Vermeera do Rembrandta.

W połowie XVIII wieku Galeria była już prawdziwym kompendium sztuki malarskiej, w którym gościły dzieła takich mistrzów, jak między innymi Rafael, Lucas Cranach Starszy, Tycjan, Annibale Carracci, Peter Paul Rubens, Guercino, Diego Velázquez, Nicolas Poussin, Gabriel Metsu, Gerrit Dou, Jean-Antoine Watteau, Giovanni Antonio Canal i Brenardo Bellotto - wezwany na dwór, by w swoich obrazach uwiecznić niezwykłe piękno odnowionego miasta i jego późnobarokowej architektury. Wiek XIX to okres, gdy na pierwszy plan wysunęło się malarstwo francuskie i niemieckie. Obok impresjonizmu Moneta i krzykliwych płócien Gauguina swoje miejsce w galerii znalazły poetycko-melancholijne pejzaże Caspara Davida Friedricha i symbolizm Böcklina.

W wieku XX zatriumfował ekspresjonizm, kierunek, który znalazł uznanie w Niemczech, przynajmniej do czasu, gdy ideologia nazistowska nie zaczęła napiętnować go jako `sztuki zdegenerowanej`. Tysiące dzieł zostało wówczas zarekwirowanych, zniszczonych lub zaginęło. Jeszcze większym ciosem dla Galerii były jednak przerażające bombardowania miasta przez wojska alianckie, podczas których zginęły tysiące ludzi, a ponad dwieście zgromadzonych w kolekcji dzieł - dawnych i współczesnych - spłonęło.

Po II wojnie światowej dołożono wszelkich starań, aby naprawić te straty, poprzez zakupy wybranych dzieł, ale dopiero upadek muru berlińskiego (9 listopada 1989) i zjednoczenie Niemiec pozwoliły Galerii Drezdeńskiej odrodzić się jak feniks z popiołów.